Dilysu model o swyddogaeth echddygol ar gyfer plant â pharlys yr ymennydd.
Nid yw datblygiad model gweithrediad echddygol mewn plant â pharlys yr ymennydd (CP) wedi'i ddogfennu. Dibenion yr astudiaeth hon oedd archwilio model o fodel o swyddogaeth echddygol mewn plant â CP a chymhwyso'r model i adeiladu cromliniau ffwythiant echddygol bras ar gyfer pob un o 5 lefel y System Dosbarthu Swyddogaeth Echddygol Crynswth (GMFCS). Cymerodd sampl haenog o 586 o blant â CP, 1 i 12 oed, sy'n byw yn Ontario, Canada, ac y mae canolfannau adsefydlu yn hysbys iddynt. Dosbarthwyd pynciau gan ddefnyddio'r GMFCS, a mesurwyd model swyddogaeth modur gyda'r Mesur Swyddogaeth Modur Crynswth (GMFM). Archwiliwyd pedwar model i lunio cromliniau a ddisgrifiodd y berthynas aflinol rhwng oedran a model swyddogaeth echddygol. Roedd y model lle mae’r paramedr terfyn (sgôr GMFM uchaf) a’r paramedr cyfradd (cyfradd yr ymdrinnir â’r sgôr GMFM uchaf) yn amrywio ar gyfer pob lefel GMFCS yn esbonio 83% o’r amrywiad mewn sgorau GMFM.
Mae clefyd Huntington (HD) yn cael ei achosi gan ehangiad annormal o ailadroddiadau CAG yn y genyn amgodio huntingtin. Mae datblygu therapïau ar gyfer HD yn gofyn am brofi cyffuriau cyn-glinigol mewn modelau anifeiliaid sy'n atgynhyrchu'r camweithrediad a'r patholeg ranbarthol benodol a welir mewn HD. Rydym wedi datblygu model taro-i-mewn newydd o HD modur gyda llygoden chimerig/exon dynol 1 yn cynnwys 140 o ailddarllediadau CAG wedi'u gosod yn y genyn murine huntingtin. Roedd y llygod hyn yn dangos cynnydd mewn gweithgaredd locomotor a magu yn 1 mis oed, wedi'i ddilyn gan hypoactivity yn 4 mis ac anomaleddau cerddediad ar ôl blwyddyn. Roedd symptomau ymddygiadol yn rhagflaenu anomaleddau niwropatholegol, a ddaeth yn ddwys ac yn eang yn 1 mis oed yn unig. Roedd y rhain yn cynnwys staenio niwclear ar gyfer agregau niwclear a niwropils huntingtin a huntingtin a ymddangosodd gyntaf yn y striatum, niwcleus accumbens, a thwbercwl arogleuol. Yn ddiddorol, mae rhanbarthau â phatholeg gynnar i gyd yn derbyn mewnbynnau dopaminergig trwchus, gan gefnogi tystiolaeth gronnus ar gyfer rôl dopamin mewn patholeg HD.
Adroddir data amlder ffurfiannol ar gyfer llafariaid Sweden a gynhyrchir gyda mandibl sefydlog a heb gyfyngiad. Gwnaethpwyd mesuriadau ar y curiad glotaidd cyntaf i gyfyngu dehongliad o'r canlyniadau i fecanweithiau adborth anhysbys. Roedd y canlyniadau'n dangos, er gwaethaf agoriadau gên annaturiol yn ffisiolegol, bod pynciau yn gallu cynhyrchu patrymau F o fewn yr ystodau o amrywiad i'r llafariaid arferol. Eglurir y canlyniadau trwy ddamcaniaethu bod dysgu "ar unwaith" o dasgau anghyfarwydd iawn, megis ynganiad cydadferol o lafariaid sefydlog-mandibl, yn bosibl oherwydd bod rhaglennu echddygol lleferydd arferol yn wir yn "wneud iawn" yn hytrach nag oherwydd bod naill ai siaradwyr yn tynnu ar brofiad tebyg yn y gorffennol neu gan ddefnyddio model arbennig o fecanweithiau modur sy'n wahanol i rai lleferydd naturiol. Hynny yw, mae'n gweithredu mewn modd sy'n sensitif i gyd-destun i gyflawni nodau sy'n canolbwyntio ar y gwrandawyr. Gan fod "cyd-destunau" yn ddosbarth anfeidrol o ddigwyddiadau yn ei hanfod, rhaid i'r rhaglenni fod yn "greadigol," neu'n gallu trin amodau na phrofwyd erioed o'r blaen.
Mae'r astudiaeth bresennol yn cynnig model atgenhedladwy o ddirywiad arbrofol o fodel o niwronau modur yn y llygoden fawr. Avulsion o wreiddiau fentrol yn y llinyn meingefnol oedolion trawsdoriad model o acsonau modur ar yr allanfa gwraidd ac yn arwain at farwolaeth celloedd yn ôl o 80% o fodel o niwronau modur 2 wythnos yn ddiweddarach; mae'r canlyniad hwn yn dilyn cyfres o newidiadau ôl, gan gynnwys cromatolysis, colli ffenoteip trosglwyddydd, a chroniad o niwroffilamentau ffosfforyleiddiad mewn perikarya. Mae celloedd glial a recriwtiwyd ar safle anaf yn ôl yn mynegi epitopau microglia-benodol (fel yr amlygir gan imiwn-adweithedd OX-42) a marcwyr macrophage-benodol (ee, imiwn-adweithedd ED-1). Mae marcwyr Macrophage-benodol yn dod yn postaxotomi 7 diwrnod arbennig o ddwys ac yn darparu tystiolaeth ychwanegol o ffagocytosis gweithredol niwronau anafedig. Mae afylsiwn gwraidd fentrol yn fodel defnyddiol iawn ar gyfer asesu mecanweithiau marwolaeth niwronau echddygol a phrofi gallu ffactorau troffig ac asiantau eraill i gadw'r ffenoteip a hyrwyddo'r goroesiad.
Mae tystiolaeth sylweddol wedi sefydlu bod y serebelwm yn chwarae rhan bwysig wrth gynhyrchu symudiadau. Agwedd bwysig ar allbwn moduron yw ei amseriad mewn perthynas ag ysgogiadau allanol neu gydrannau eraill o symudiad. Mae astudiaethau blaenorol yn awgrymu bod y cerebellwm yn chwarae rhan yn amseriad symudiadau. Yma rydym yn disgrifio model rhwydwaith niwral yn seiliedig ar drefniadaeth synaptig y serebelwm a all gynhyrchu ymatebion wedi'u hamseru yn yr ystod o ddegau o filieiliadau i eiliadau. Mewn cyferbyniad â modelau blaenorol, mae codio amser yn dod i'r amlwg o ddeinameg y gylchedau serebelaidd ac nid yw'n dibynnu ar oedi dargludiad, araeau o elfennau â chysonion amser gwahanol, na phoblogaethau o elfennau sy'n pendilio ar amleddau gwahanol. Yn lle hynny, mae amser yn cael ei dynnu o fector poblogaeth celloedd gronynnog enbyd. Mae'r is-set o gelloedd gronynnog gweithredol yn amrywio o ran amser oherwydd adborth negyddol cell gronynnog Golgi.
Mae atroffi cyhyrol yr asgwrn cefn (SMA) yn cael ei achosi gan fwtaniad homosygaidd neu ddileu'r genyn SMN1 amgodio goroesiad protein niwronau modur (SMN), gan arwain at golli niwronau alffa-modur yn ddetholus. Yn nodweddiadol, mae gan fodau dynol un copi neu fwy o'r genyn SMN2, y mae ei ranbarth codio bron yn union yr un fath â SMN1, ac eithrio bod treiglad pwynt yn achosi splicing allan o exon 7 a chynhyrchu protein SMNDelta7 anweithredol i raddau helaeth. Mae datblygu cyffuriau sy'n lliniaru splicing SMN2 afreolaidd yn ddull therapiwtig deniadol ar gyfer SMA. Mae bloc steric antisense oligonucleotide (AO) wedi'i ddatblygu'n ddiweddar a rwystrodd elfen atalydd sbleis intronig, a chynhwysiant SMN2 exon 7 gwell mewn ffibroblastau cleifion SMA. Yma, rydym yn dangos bod cyflwyno'r AO hwn o bryd i'w gilydd yn intracerebroventricular (ICV) wedi arwain at fynegiant SMN cynyddol yn yr ymennydd a llinyn asgwrn y cefn i gymaint â 50% o lefel y sbwriel iach. Cadarnhaodd PCR amser real o drawsgrifiadau SMN2 y cynnydd AO-gyfryngol mewn SMN hyd llawn.
Lluniwyd model llinol o amseru a chywiriadau gwall sy'n anelu at esboniad o'r mecanweithiau sy'n sail i berfformiad gwrthrych mewn patrwm arbrofol, lle mai'r dasg yw cydamseru dilyniant o weithredoedd echddygol â dilyniant o ysgogiadau. Mae'r model yn cynnwys dau fecanwaith cywiro gwall: (1) cywiro cyfnod (amledd gwrthdro) dilyniant yr ymatebion; (2) cywiriadau symudiad cyfnod y dilyniant hwnnw (gwall cydamseru). Yn y papur hwn, dadansoddir dylanwad y newidynnau model y gellir eu cyfiawnhau yn ffisiolegol ac amodau cychwynnol ar y dilyniant ymateb cyflwr cyson yn ogystal â sefydlogrwydd perfformiad y model. Mae'r model yn sefydlog ar gyfer enillion cywiro gwallau yn yr ystod o 0 i 2. Mae cymharu â data empirig hysbys yn cefnogi'r rhagdybiaeth bod gwerthoedd rhesymol yn llai nag 1. Ymhellach, cyflwynir dewis arall i'r model llinol sylfaenol lle mae cymeriad posibl trafodir y broses o gaffael yn oddrychol y gwall cydamseru.
Cynigir model amseru dolen gaeedig sy'n rhoi cyfrif am nifer o ffenomenau a arsylwyd mewn tasgau sy'n gofyn am gynhyrchu dilyniant o weithredoedd echddygol ar yr un pryd â dilyniant o ysgogiadau. Mewn cyferbyniad â'r modelau blaenorol, gwahaniaethir rhwng y newidynnau sydd ar gael i system nerfol ganolog pwnc (newidynnau mewnol) a newidynnau mesuradwy allanol, a chynhwysir nifer o newidynnau mewnol y gellir eu cyfiawnhau yn ffisiolegol. Mae'r model yn rhagdybio bodolaeth (a) ceidwad amser mewnol sy'n cynhyrchu cyfwng cyfeirio a ddefnyddir mewn uned rheoli modur ar gyfer amseriad y gorchymyn modur nesaf; (b) cydamseriad cynhenid (goddrychol) sy'n dibynnu ar rywfaint o wybodaeth a posteriori (adborth) am gychwyn y weithred modur sydd eisoes wedi'i chyflawni. Mae mecanwaith cywiro gwall dwy ffordd wedi'i ddamcaniaethu: (1) cywiriadau cyfnod (amledd gwrthdro) - mae'r cyfwng cyfeirio (cyfnod) yn cael ei osod ar ddechrau'r dasg yn ôl y cyfwng (au) cychwyniad rhyng-symbyliad a'i gywiro'n ddiweddarach ar gyfer gwahaniaeth .
Mae optimeiddio tanwydd yn fodelau penderfynu (cynhyrchion meddalwedd) sy'n cael eu cydnabod yn gynyddol fel offer rheoli tanwydd effeithiol gan gludwyr llwythi tryciau UDA. Gan ddefnyddio data prisiau diweddaraf pob arhosfan lori, mae'r modelau hyn yn cyfrifo'r amserlen tanwydd optimaidd ar gyfer pob llwybr sy'n nodi: (i) pa arhosfan(au) lori i'w defnyddio, a (ii) faint o danwydd i'w brynu yn yr arhosfan lori a ddewiswyd (i) s) lleihau'r gost ail-lenwi â thanwydd. Ar y ffurf bresennol, fodd bynnag, mae'r modelau hyn yn lleihau cost tanwydd yn unig, ac yn anwybyddu neu'n tanamcangyfrif costau eraill yr effeithir arnynt gan newidynnau penderfyniad y modelau. Ar sail y cyfweliadau â rheolwyr cludwyr, gyrwyr tryciau, a gwerthwyr tanwydd-optimizer, mae'r erthygl hon yn cynnig model cynhwysfawr o optimeiddio tanwydd cludwr modur sy'n ystyried yr holl gostau y mae newidynnau penderfyniad y model yn effeithio arnynt. Mae canlyniadau efelychu'n awgrymu bod y model arfaethedig nid yn unig yn sicrhau costau gweithredu cerbydau is na'r optimeiddio tanwydd masnachol, ond hefyd yn rhoi atebion sy'n fwy dymunol o safbwynt y gyrwyr.
Mae impio bôn-gelloedd niwral dynol yn fewn-sbinol yn ddull addawol o hybu adferiad swyddogaeth ar ôl trawma asgwrn cefn. Gall triniaeth o'r fath fod yn: I) darparu cymorth troffig i wella goroesiad niwronau lletyol; II) gwella cyfanrwydd strwythurol y parenchyma asgwrn cefn trwy leihau syringomyelia a chreithiau mewn rhanbarthau sydd wedi'u hanafu gan drawma; a III) darparu poblogaethau niwronaidd i ffurfio trosglwyddiadau o bosibl gydag acsonau lletyol, interniwronau segmentol, a/neu α-motonuron. Yma fe wnaethom nodweddu effaith impio mewn-sbinol o fôn-gelloedd niwral ffetws y cefn dynol gradd glinigol (HSSC) ar adferiad swyddogaeth niwrolegol mewn model llygod mawr o anaf cywasgu meingefnol acíwt (L3). Derbyniodd llygod mawr Sprague-Dawley benywaidd tri mis oed anaf cywasgu asgwrn cefn L3. Dri diwrnod ar ôl yr anaf, cafodd anifeiliaid eu rhoi ar hap a chawsant bigiadau o fewn y asgwrn cefn o naill ai HSSC, cyfrwng yn unig, neu ddim pigiadau o gwbl. Cafodd yr holl anifeiliaid eu himiwneiddio â tacrolimus, mycophenolate mofetil, ac asetad methylprednisolone o ddiwrnod impio celloedd a bu iddynt oroesi am wyth wythnos.
Rydym wedi dangos o'r blaen bod rhoi quercetin ar ôl anaf i fadruddyn y cefn mewn model llygod mawr wedi arwain at adferiad sylweddol o swyddogaeth echddygol. Yn yr un model ar gyfer anaf cywasgu llinyn asgwrn y cefn, rydym bellach wedi cydberthyn hyd y driniaeth â'r graddau y mae swyddogaeth modur yn cael ei adennill. DULLIAU: Neilltuwyd saith deg pedwar o lygod mawr Wistar gwrywaidd i wyth grŵp arbrofol. Cynhyrchwyd anaf llinyn asgwrn y cefn canol-thorasig mewn anifeiliaid o saith grŵp. Rhoddwyd Quercetin yn fewnberitoneol mewn dosau unigol o 25 micromol kg (-1). Dechreuodd y driniaeth 1 awr ar ôl yr anaf. Roedd hyd y driniaeth yn amrywio o un pigiad sengl i 10 diwrnod, gydag amlder pigiad o ddwy neu dair gwaith y dydd. Cafwyd sgorau BBB (Basso, Beattie a Bresnahan) a dadansoddwyd cadw meinwe ar safle'r anaf. CANLYNIADAU: Nid oedd yr un o'r anifeiliaid rheoli heb ei drin wedi adennill digon o allu i gerdded. Pan roddwyd quercetin ddwywaith y dydd dros gyfnod o naill ai 3 neu 10 diwrnod, llwyddodd tua 50% o'r anifeiliaid i adennill digon o allu i gerdded.
Perfformir dadansoddiad cyflwr cyson ar y model cinetig ar gyfer cymhlyg switsh y modur fflangellog o Halobacterium salinarum (Nutsch et al. [16]). Mae bodolaeth ac unigrywiaeth cyflwr cyson cadarnhaol y system wedi'i sefydlu a dangosir pam mae'r cyflwr cyson wedi'i ganoli o amgylch y cyfnod cymwys, cyflwr y modur lle mae'n gallu ymateb i ysgogiadau golau. Dangosir hefyd pam mae'r cyflwr cyson yn symud i'r cyfnod anhydrin pan fydd gwerth cyflwr sefydlog y rheolydd ymateb CheYP yn cynyddu. Mae'r gwaith hwn yn un agwedd ar fodelu mewn bioleg systemau lle mae priodweddau mathemategol model yn cael eu sefydlu.
Mae'r ystod lawn o ffactorau achosol mewn sglerosis ochrol Amyotroffig (ALS) yn parhau i fod yn anodd dod i'r golwg, ond mae straen ocsideiddiol yn cael ei gydnabod fel ffactor sy'n cyfrannu. Mae mwtaniadau yn Cu/Zn superoxide dismutase 1 (SOD-1), sy'n gysylltiedig ag ALS teuluol, yn hyrwyddo difrod ocsideiddiol eang. Mae llygod sy'n mynegi G93A mutant dynol SOD-1 llygod yn arddangos newidiadau patholegol lluosog sy'n nodweddiadol o ALS ac felly maent yn ddefnyddiol ar gyfer datblygiad therapiwtig. Mae ychwanegiad dietegol gyda S-adenosyl methionine (SAM) wedi darparu effeithiau niwro-amddiffynnol lluosog mewn modelau llygoden o batholeg wybyddol sy'n gysylltiedig ag oedran. Archwiliwyd gennym yma a allai atodiad SAM effeithio ar gwrs patholeg niwronau modur mewn llygod sy'n mynegi SOD dynol mutant- SAM oedi cyn cychwyn y clefyd gan 2-3 wythnos. Gohiriodd SAM hefyd nodweddion niwroddirywiad yn y llygod hyn ac mewn ALS, gan gynnwys atal colli niwronau modur, a lleihau gliosis, agregu SOD-1, protein.
Mae dadansoddiadau electromyograffaidd o golled uned modur cyn-symptomatig yn y model llygoden trawsenynnol SOD1 o sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) wedi esgor ar ganfyddiadau gwrth-ddweud o ran y dechreuad a'r cwrs amser. Fe wnaethom gofnodi grymoedd isometrig y cyhyrau ôl ac uned echddygol i bennu nifer a maint yr uned echddygol drwy gydol oes y llygod. Gostyngodd niferoedd unedau modur yn y cyhyrau tibialis twitch cyflym anterior, digitorum longus extensor a chyhyrau gastrocnemius medial o 40 diwrnod oed, 50 diwrnod cyn adrodd am symptomau amlwg a cholled motoneuron. Gostyngodd niferoedd yr unedau modur ar ôl symptomau amlwg yn y cyhyr unig plwc araf. Gostyngodd grymoedd cyhyrau ochr yn ochr â niferoedd unedau modur, sy'n dangos ychydig iawn o iawndal swyddogaethol, os o gwbl, trwy egino. Digwyddodd dirywiad cynnar cyhyr-benodol oherwydd bod unedau modur mawr, cyflym yn agored i niwed detholus, wedi'i nerfau gan motoneuronau mawr. Motoneurons mawr felly yw'r rhai mwyaf agored i niwed yn ALS gyda gwywo yn digwydd cyn symptomau amlwg. Rydym yn dod i'r casgliad bod maint motoneurons, eu haxonau, a maint eu hunedau modur yn bwysig.
Mae anymataliaeth wrinol yn gyflwr gwanychol sy'n effeithio'n bennaf ar unigolion oedrannus. Mae un prif fecanwaith yn deillio o ddadnerfiad cronig y sffincter wrethrol rhesog gyda ffibrosis cysylltiedig. Ymchwiliodd yr awduron i dynged celloedd rhagflaenydd cyhyrau (MPC) a chwistrellwyd i fodel o anaf sffincter wrethrol rhesog sy'n atgynhyrchu'r newidiadau histopathologig o annigonolrwydd sffincter. Cafodd sffincter wrethral rhychiog llygod mawr hŷn ei niweidio gan electrogeulad. Cafodd MPC ei ynysu oddi wrth ecsbynnau myofiber yn y goes, wedi'i heintio ag adenofirws sy'n cario'r amgodiad transgene beta-galactosidase, a'i chwistrellu i sffincter yr un anifail 37 diwrnod ar ôl anaf. Lladdwyd anifeiliaid 5 a 30 diwrnod ar ôl pigiad ar gyfer asesu gweithrediad sffincter a ffurfio unedau modur. Arweiniodd electrogeulad at ddinistrio myofibrau sffincterig a therfynau nerfau yn ddiwrthdro, gydag analluogrwydd swyddogaethol y sffincter a ddifrodwyd i gynnal cynnydd ym mhwysedd y bledren; atroffi a ffibrosis yn datblygu ar ôl 1 mis.
Mae'r clefyd niwronau modur plentyndod atroffi cyhyr asgwrn cefn (SMA) yn deillio o fynegiant llai o'r genyn niwron modur goroesi (SMN). Mae astudiaethau blaenorol sy'n defnyddio systemau model in vitro ac organebau is wedi awgrymu bod lefelau isel o brotein Smn yn amharu ar brosesau datblygiad cyn-geni mewn niwronau echddygol is, gan ddylanwadu ar alldyfiant niwronaidd, canghennog axon a chysylltedd niwrogyhyrol. Mae i ba raddau y mae'r llwybrau datblygiadol hyn yn cyfrannu at fregusrwydd dethol a phatholeg yn y system niwrogyhyrol mamalaidd in vivo yn parhau i fod yn aneglur. Yma, rydym wedi ymchwilio i ddatblygiad cyn-symptomatig cysylltedd niwrogyhyrol mewn poblogaethau niwronau modur sy'n agored i niwed yn wahanol mewn llygod Smn(-/-); SMN2, model o SMA difrifol. Rydym yn dangos nad yw lefelau Smn gostyngol yn cael unrhyw effaith ganfyddadwy ar gydberthynas morffolegol datblygiad cyn-symptomatig mewn unedau modur sy'n agored i niwed neu sefydlog, sy'n dangos bod prosesau datblygiadol cyn-symptomatig annormal yn annhebygol o fod yn rhagofyniad ar gyfer newidiadau patholegol dilynol.
Rhagdybiaeth sylfaenol yr astudiaeth hon oedd bod y patrwm modur peswch yn cael ei gynhyrchu, yn rhannol o leiaf, gan y rhwydwaith niwronau anadlol medullary mewn ymateb i fewnbynnau gan "peswch" a niwronau cyfnewid derbynyddion ymestyn pwlmonaidd yn y niwclews tractus solitarii. Cynhyrchodd efelychiadau cyfrifiadurol o fodel rhwydwaith gwasgaredig gyda chysylltiadau arfaethedig o'r cnewyllyn tractus solitarii i niwronau anadlol medwlaidd fentroochrog batrymau echddygol anadlol ac allanadlol tebyg i beswch. Profwyd ymatebion a ragwelir o wahanol "fathau" o niwronau (I-GYRRU, I-AUG, I-DEC, E-AUG, ac E-DEC) yn deillio o'r efelychiadau mewn vivo. Cafodd ymatebion cyfochrog a dilyniannol niwronau wedi'u modiwleiddio anadlol â nodwedd swyddogaethol eu monitro yn ystod peswch ffugiol mewn cathod ysgarthu, wedi'u parlysu, wedi'u hawyru. Cafodd patrymau tebyg i beswch mewn nerfau phrenig a meingefnol eu hysgogi gan ysgogiad mecanyddol y tracea intrathorasig. Mesurwyd patrymau rhyddhau diwygiedig yn y rhan fwyaf o fathau o niwronau anadlol yn ystod peswch ffug.
Mae'r mwtaniad enciliol awtosomaidd mnd2 yn arwain at glefyd niwronau motor sy'n dechrau'n gynnar gyda pharlys sy'n datblygu'n gyflym, nychu cyhyrau difrifol, thymws a dueg yn atchweliad, a marwolaeth cyn 40 diwrnod oed. mnd2 wedi'i fapio i gromosom llygoden 6 gyda'r gorchymyn genynnau: centromere-Tcrb-Ly-2-Sftp-3-D6Mit4-mnd2-D6Mit6, D6Mit9-D6Rck132-Raf-1, D6Mit11-D6Mit12-D6Mit14. Mae mnd2 wedi'i leoli o fewn grŵp cysylltu gwarchodedig gyda homologau ar gromosom dynol 2p12-p13. Mae niwronau echddygol asgwrn cefn anifeiliaid homosygaidd yr effeithiwyd arnynt yn chwyddo ac yn staenio'n wan, a datgelodd electromyograffeg weithgaredd digymell sy'n nodweddiadol o ddadnerfu cyhyrau. Roedd staenio Myelin yn normal trwy gydol y niwrosis. Mae'r arsylwadau clinigol yn gyson ag annormaledd sylfaenol o swyddogaeth niwronau modur is. Bydd y model anifail newydd hwn o werth ar gyfer nodi nam genetig sy'n gyfrifol am glefyd niwronau motor ac ar gyfer gwerthuso therapïau newydd.
Mae clefyd Parkinson (PD) yn glefyd niwro-ddirywiol cyffredin sy'n arddangos camweithrediad echddygol, megis cryndod, akinesia ac anhyblygedd. Yn yr astudiaeth bresennol, gwnaethom ymchwilio i weld a ellid defnyddio prawf nofio fel un o'r technegau monitro ymddygiad i astudio anabledd modur mewn parcinsoniaeth a achosir gan 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mewn dwy straen llygoden, Balb/c a C57BL/6. Cafodd llygod eu trin â dosau gwahanol o MPTP (10, 20 a 30 mg/kg, ddwywaith, 16 h ar wahân), a buont yn destun prawf nofio ar drydydd diwrnod y pigiad MPTP cyntaf. Cafodd cryndod a achosir gan MPTP ei fonitro ar 30 munud, ac astudiwyd akinesia ac anhyblygedd a ddatblygwyd 3 h ar ôl yr ail driniaeth MPTP. Er bod cryndod ac akinesia a gynhyrchwyd yn ddibynnol ar ddos a bod dwyster y cryndod yn debyg yn y ddau fath o lygod a astudiwyd, roedd yr ymateb olaf yn C57BL/6 gryn dipyn yn llai na'r hyn a welwyd yn Balb/c. Roedd anhyblygedd a arddangoswyd mewn llygod Balb/c yn dibynnu ar ddos, ond nid yn C57BL/6.
Mae tystiolaeth amrywiol yn awgrymu bod sglerosis ochrol amyotroffig (ALS) yn effeithio'n ddetholus ar weithrediad niwronau echddygol, ond mae newidiadau electroffisiolegol i niwronau modur sengl yn ALS i'w dogfennu o hyd. Yn y gwaith presennol, mae cyffroedd niwronau echddygol wedi'i brofi mewn model llygoden trawsenynnol o ffurf deuluol o ALS, sy'n gysylltiedig â threiglad yn Cu,Zn superoxide dismutase (Gly 93→Ala). Dangosodd recordiadau clamp-patch o botensial pilen mewn niwronau modur llygod trawsgenig eu bod yn tanio'n amlach ac yn fyrrach o'u cymharu â niwronau modur o lygod rheoli. Fodd bynnag, roedd priodweddau pilen goddefol y niwronau hyn yn gyfwerth. Mae canlyniadau o'r fath yn awgrymu bod cyffroi niwronau modur wedi'i newid yn cyd-fynd â threiglad sy'n gysylltiedig ag ALS a gallai hynny gyfrannu at bathogenesis y clefyd.
Mae therapi amnewid celloedd wedi'i awgrymu'n eang fel triniaeth ar gyfer clefydau lluosog gan gynnwys clefyd niwronau motor. Mae amrywiaeth o gelloedd rhoddwr wedi cael eu profi ar gyfer triniaeth gan gynnwys paratoadau ynysig o fêr esgyrn a llinyn asgwrn y cefn embryonig. Mae ffynhonnell celloedd arall, celloedd Sertoli, wedi'u defnyddio'n llwyddiannus mewn modelau diabetes, clefyd Parkinson a chlefyd Huntington. Mae gallu'r celloedd hyn i secretu proteinau sytoprotective a'u rôl fel 'celloedd nyrsio' sy'n cefnogi swyddogaeth mathau eraill o gelloedd yn y ceilliau yn awgrymu y gallent gael eu defnyddio fel celloedd niwro-amddiffynnol. Mae'r astudiaeth gyfredol yn archwilio gallu celloedd Sertoli sy'n cael eu chwistrellu i barenchyma llinyn y cefn i amddiffyn niwronau modur mewn model llygoden ar gyfer sglerosis ochrol amyotroffig. Derbyniodd saith deg o lygod trawsgenig a fynegodd y mutant (G93A) dynol Cu-Zn superoxide dismutase (SOD1) chwistrelliad asgwrn cefn unochrog o gelloedd ceilliau wedi'u cyfoethogi gan Sertoli i'r corn fentrol L4-L5 (cyfanswm celloedd 1 × 105) cyn i'r symptomau clinigol ddechrau. .
Mae model llygoden trawsgenig cromosom artiffisial bacteriol sydd newydd ei ddatblygu (BACHD) yn atgynhyrchu nodweddion ffenotypig HD gan gynnwys agregu protein sy'n gysylltiedig â niwropils yn bennaf a chamweithrediad echddygol cynyddol gyda phatholeg niwroddirywiol ddetholus. Dangoswyd bod camweithrediad modur yn rhagflaenu niwropatholeg mewn llygod BACHD. Fe wnaethom felly ymchwilio i ddilyniant patholeg synaptig mewn celloedd pyramidaidd a rhyngniwronau cortecs modur arwynebol llygod BACHD. Perfformiwyd recordiadau clamp clytiau cell gyfan ar gelloedd pyramidaidd cortigol modur cynradd haen 2/3 ac interniwronau parvalbumin o lygod BACHD yn 3 mis, pan fydd y llygod yn dechrau dangos camweithrediad echddygol ysgafn, ac ar ôl 6 mis, pan fydd y camweithrediad modur yn fwy difrifol. .
Mae treiglad dirywiad niwronau echddygol ( Mnd ) yn achosi dirywiad hwyr a chynyddol o niwronau echddygol uchaf ac isaf mewn llygod. Ar ôl sefydlu amodau genetig ac amgylcheddol sy'n gwahaniaethu ffenoteipiau Mnd/Mnd o +/ Mnd llygod, cafodd Mnd ei fapio i Chr 8 procsimol, gan ddefnyddio retrofeirysau mewndarddol fel marcwyr. Cadarnhawyd lleoliad y map gyda marcwyr amrymorffig cysylltiedig ychwanegol. Datgelodd y paru allgroes/rhynggroes i'r straen AKR/J, a ddefnyddiwyd i ddilyn gwahanu'r marcwyr ôlfeirysol mewn perthynas â Mnd , hefyd fodolaeth effaith amseru. Dangosodd tua un rhan o bedair o'r epil Mnd/Mnd F2 yr effeithiwyd arno afiechyd carlam. Dylai model y llygoden Mnd ganiatáu astudiaeth o fecanweithiau sy'n effeithio ar ddechreuad a dilyniant dirywiad niwronau penodol mewn clefydau niwrolegol anifeiliaid a dynol.
Mae sefydlu modelau celloedd dynol o atroffi cyhyr y cefn (SMA) i ddynwared ffenoteipiau penodol i niwronau modur yn allweddol i ddeall pathogenesis y clefyd dinistriol hwn. Yma, rydym wedi datblygu model celloedd cynrychioliadol agos o SMA trwy ddymchwel y genyn sy'n pennu'r clefyd, niwron echddygol goroesi (SMN), mewn bôn-gelloedd embryonig dynol (hESCs). Dangosodd ein hastudiaeth gyda'r model cell hwn nad yw dymchwel SMN yn ymyrryd ag anwythiad niwral na manyleb gychwynnol niwronau echddygol yr asgwrn cefn. Yn nodedig, amharwyd yn sylweddol ar dyfiant echelinol niwronau echddygol asgwrn cefn a dirywiodd y niwronau hyn sy'n dynwared afiechyd yn ddiweddarach. At hynny, achoswyd y ffenoteipiau clefyd hyn gan SMN-hyd llawn (SMN-FL) ond nid SMN-Delta 7 (heb exon 7) dymchweliad, ac yn benodol i niwronau echddygol asgwrn cefn. Roedd adfer mynegiant SMN-FL yn llwyr leddfu holl ffenoteipiau'r clefyd, gan gynnwys diffygion echelinol penodol a cholli niwronau modur. Yn olaf, arweiniodd dymchwel SMN-FL at straen ocsideiddiol mitocondriaidd gormodol.
